2024年5月11日发(作者：)

YY1蛋白通过转录抑制转化生长因子β1减缓糖尿病肾病进程（2020完整版）

正文

该研究阐述了在肾脏系膜细胞中YY1蛋白调控转化生长因子β1（TGFβ1）转录的分子

机制，并开发了抗糖尿病肾脏纤维化的药物先导化合物。该研究结果是糖尿病肾病

（diabetic nephropathy）精准医学研究取得的又一突破性进展，对今后我国糖尿病肾病

患者治疗药物的研发具有重要参考价值。

糖尿病肾病是糖尿病最常见的微血管并发症，是糖尿病患者主要的致死原因之一。有

研究结果表明，仅1990年至2013年期间，我国因糖尿病肾病致死病例已经激增了337%。

遗憾的是，目前在全世界临床用药中，尚缺乏直接针对糖尿病肾病纤维化病变的特效药物。

TGFβ1被证明是抗糖尿病肾病纤维化的关键药物靶点。传统的策略主要通过抗体中和

TGFβ1，但是该方法在临床实验中还尚未获得理想的结果。本研究提出，靶向转录抑制YY1

蛋白可能是有前景的糖尿病肾病治疗策略。我们在人类肾脏间质细胞（HRMC）中使用质

谱筛选DNA-蛋白质相互作用，确定YY1作为TGFβ1潜在的转录调节因子。在高糖处理

HRMC中，我们发现YY1蛋白表达上调，而低血糖处理的HRMC中不存在这一现象。进

一步分析证实，YY1能直接结合到TGFβ1基因的启动子区，并抑制其转录。与这一发现一

致，HRMC中过表达YY1可以下调TGFβ1和其下游蛋白的表达；而下调YY1有相反的效

果。在糖尿病肾病的小鼠模型中，YY1表达与TGFβ1表达和肾纤维化严重程度呈负相关。

此外，在肾小球中下调YY1导致TGFβ1的表达增加，并加剧肾纤维化，而YY1的过

表达可以抑制TGFβ1表达，并减缓模型小鼠糖尿病肾病的发展。与严重的糖尿病肾病患者

相比，轻度糖尿病患者的肾脏活检样本中球部有更高的YY1的表达，TGFβ1的表达较低。

由于糖尿病肾病患者有着类似的糖尿病病程，故认为"在糖尿病病理进程中，YY1下调TGF

β1可以对肾脏起到保护作用"。

该研究发现，在HRMC中，一种小分子eudesmin可以上调YY1的表达，并且能在

糖尿病肾病小鼠模型中上调YY1的表达来减缓肾纤维化。据此得出结论，YY1是TGFβ1

的关键转录抑制剂，并表明使用小分子靶向YY1是糖尿病肾病的潜在新疗法。

【科研思路】通过分析大量临床样本，我们团队发现大约有20%~30%的糖尿病患者

是糖尿病肾病的易感人群，这与前人报道一致。值得注意的是，相对于易感人群，其他糖

尿病患者即使有近似的糖尿病病程、年龄和血糖水平，肾脏纤维化症状并不明显。因此提

出科学假设：有未发现的肾脏保护因子可以抑制高血糖引起的肾脏纤维化。为了探究这种

因子，我们团队研发基于蛋白质谱的DNA/蛋白互作筛选技术，并发现了一种能够有效抑

制肾脏纤维化的蛋白YY1。通过细胞实验、YY1组织特异性敲低小鼠和转基因过表达小鼠

实验，证明YY1能直接结合TGFβ1的启动子并抑制其转录，继而有效缓解高血糖引起的

肾小球纤维化。进一步分析糖尿病肾病小鼠组织和临床样本，发现肾小球中YY1的缺失与

糖尿病肾病恶化密切相关。针对新发现的潜在药物靶点YY1，我们团队设计了药物筛选平

台，并通过高通量药物筛选和多种模型小鼠实验，发现并证实了一种天然小分子可以通过

促进YY1的表达，有效遏制糖尿病肾病的恶化。

本研究前面部分已经告一段落，下一步我们将对我们发现的天然小分子化合物

eudesmin进行化学结构修饰并进行结构活性相关研究。此外，我们会进行药代动力学和

药效学研究，并在啮齿类动物和大型动物模型先后对该小分子化合物进行短期和长期细胞

毒性研究。我们期待结合我们现有发现，开发出可以用于糖尿病肾病患者靶向药物并开展

相关临床试验，从而为临床上糖尿病肾病患者提供更精准的治疗策略。