2024年5月2日发(作者：)
第51卷第6期 辽 宁 化 工 Vol.51，No. 6
2022年6月 Liaoning Chemical Industry June，2022
盐酸小檗碱相关杂质的合成
姚广丰，张奇，张楠，隋玲玲，刘佳，李威，胡铁军
（东北制药集团股份有限公司，辽宁 沈阳 110027）
摘 要： 盐酸小檗碱在临床上主要用于治疗胃肠炎、细菌性痢疾等肠道感染，副作用小。为了更
好地控制盐酸小檗碱原料药的质量，以胡椒乙胺为原料，经Bischler-Napieralski反应、脱氢芳构化反应、
氧化反应、成肟反应和关环反应等共6步反应，得到盐酸小檗碱相关杂质1，经核磁和质谱等确认结构，
纯度98%以上，可以作为自制对照品，用于杂质分析和研究。同时，结合盐酸小檗碱合成工艺，对该
杂质产生的原因进行了分析研究，对改进盐酸小檗碱合成工艺、提升原料药质量具有指导意义。
关 键 词：盐酸小檗碱；相关杂质；合成
中图分类号：R914 文献标识码： A 文章编号： 1004-0935（2022）06-0763-03
小檗碱（Berberine）又称黄连素，是从黄连、道制定了合理的合成路线（见图2），以易得的胡椒
黄柏等药用植物中提取的一种季胺盐型异喹啉类生乙胺为原料，经Bischler-Napieralski反应、脱氢芳
物碱
[1]
，其游离碱型（氢氧化小檗碱）不稳定，在构化反应、氧化反应、成肟反应和关环反应等共6
植物中以盐的形式存在。它的抗菌谱较广，对多种步反应，得到盐酸小檗碱相关杂质1，纯度98%以
革兰阳性和阴性细菌均具有抑制作用
[2-3]
，与青霉上，满足用于盐酸小檗碱的质量研究。
素、链霉素等并无交叉耐药性。目前盐酸小檗碱在
临床上主要用于治疗胃肠炎、细菌性痢疾等肠道感
染，副作用小。另外，盐酸小檗碱还可以治疗糖尿
病、抗肿瘤和心血管疾病，具有确切的降血糖、降
血脂、改善胰岛素抵抗、抗过氧化、抗高血压等
作用
[4-8]
。
杂质作为药品的关键质量属性，可能影响药品
的安全性和有效性。杂质研究是体外药学研究的主
要内容，贯穿于药品的研发、生产及上市后变更等
整个生命周期
[9-10]
。在盐酸小檗碱的合成过程中，
会有少量工艺杂质1产生，如图1所示。为了更好
地控制盐酸小檗碱原料药的质量，必须对此杂质进
行研究，建立该杂质的质量标准。因此，制备该杂
质作为对照品，用于杂质分析和研究显得尤为重要。
图2 盐酸小檗碱相关杂质1的合成路线
1 实验部分
1.1 仪器与试剂
质谱采用Agilent 1100 ESI-MS型质谱仪；核磁
共振谱采用Bruker AVANCE-600型核磁共振仪测
定，TMS为内标；原料胡椒乙胺和2,3-二甲氧基苯
甲醛由东北制药集团股份有限公司自制，其余试剂
均为国药集团沈阳化学试剂公司产品，所用试剂均
为分析纯，使用前未经纯化处理。
1.2 实验过程
1.2.1 化合物3的合成
向反应瓶中加入16.5 g化合物2（0.1 mol）和
图1 盐酸小檗碱和相关杂质1的结构
本研究针对杂质1的结构特点及相关文献
[11]
报
收稿日期： 2021-11-04
作者简介：姚广丰（1985-），男，药学类中级工程师，硕士，研究方向：药物合成。
764 辽 宁 化 工 2022年6月
100 mL甲苯，开启搅拌，缓慢滴加10.2 g乙酸酐 151.7、151.1、150.1、141.7、137.3、134.7、132.0、
（0.1 mol），滴加完毕搅拌反应。向反应瓶中滴加129.5、127.2、126.3、124.0、122.3、122.3、122.0、
100 mL冰水淬灭反应，搅拌析晶，过滤，水洗，干120.7、106.2、103.7、103.1、62.1、57.6；MS (m/z):
+
燥后得到19.2 g化合物3，收率92.7%。 333.9[M + H]。
1.2.2 化合物4的合成 其中化合物8的制备方法：称量2,3-二甲氧基
向反应瓶中加入10.4 g化合物3（0.05 mol）和苯甲醛8.3 g（0.05 mol）溶于100 mL无水甲醇，分
100 mL乙腈，控制低温滴加8.5 g三氯氧磷 批加入2.2 g硼氢化钠，室温还原反应。用盐酸淬灭
（0.055 mol），缓慢升温至回流反应。反应完毕减压反应，再用碳酸氢钠调至中性，减压除去甲醇，加
浓缩，加入100 mL纯化水，滴加氢氧化钠溶液析入二氯甲烷萃取，分出有机层。滴加5.4 g三溴化磷
出固体，过滤，水洗，干燥得到8.1 g化合物4，收搅拌反应，减压浓缩得到9.2 g化合物8，不经纯化
率85.3%。 直接用于下一步反应。
1.2.3 化合物5的合成
2 结果与讨论
称量18.9 g化合物4（0.1 mol）和120 mL对甲
基异丙苯加入反应瓶中，再加入4 g钯碳，升温至
2.1 结果
回流反应。反应完毕降至室温，过滤。滤液中加入
以胡椒乙胺为原料，经Bischler-Napieralski反
-1
150 mL盐酸水溶液（2 mol·L），加入200 mL乙酸
应、脱氢芳构化反应、氧化反应、成肟反应和关环
乙酯，用碳酸氢钠调pH至碱性，分出有机层，浓
反应等共6步反应，得到盐酸小檗碱相关杂质1，
113
缩即得到约16.2 g化合物5，收率86.6%。
经H-NMR、C-NMR和质谱等确认结构，纯度经
1.2.4 化合物6的合成
HPLC 测定达到了 98%以上，可以作为自制对照
向反应瓶中加入10.5 g二氧化硒（0.095 mol）
品，用于杂质分析和研究。
和100 mL二氧六环，同时将12 g化合物5
2.2 来源分析
（0.064 mol）溶于100 mL二氧六环，滴加到反应瓶
通过分析盐酸小檗碱原料药的合成路线
[12]
可
中，升温至回流反应。降至室温，过滤，滤液减压
知（见图3）：相关杂质1是在合成盐酸小檗碱的关
浓干，用氢氧化钠溶液调pH至碱性，乙酸乙酯萃
环反应过程中发现的工艺杂质，其产生过程与反应
取，减压浓缩得到化合物6粗品，乙醇重结晶得到
温度等有关；同时，研究发现在对盐酸小檗碱进行
10.5 g化合物6，收率81.4%。
强碱破坏时也会有此杂质产生，随着放置时间的延
1.2.5 化合物7的合成
长，此杂质有明显的增加趋势。
向反应瓶中加入10 g化合物6（0.05 mol）和
200 mL无水乙醇，再加入5.2 g盐酸羟胺
（0.075 mol），回流反应。反应完毕降至室温，过滤，
干燥后得到10.2 g化合物7，收率94.9%。
1.2.6 化合物1的合成
向反应瓶中加入5.4 g化合物7（0.025 mol）、
图3 盐酸小檗碱的合成路线
6.9 g化合物8（2,3-二甲氧基溴苄，0.03 mol）和
150 mL N,N-二甲基甲酰胺，加热至回流搅拌反应。
3 结 论
反应完毕后加入100 mL甲基叔丁基醚，过滤。将
本文以易得的胡椒乙胺为起始原料，经
固体溶于50 mL浓盐酸，升温至回流反应。降温加
Bischler-Napieralski反应、脱氢芳构化反应、氧化反
入50 mL纯化水搅拌，过滤，二氯甲烷/甲醇柱层析
应、成肟反应和关环反应等共6步反应，得到盐酸
纯化，得到5.7 g化合物1，收率61.7%。
1
小檗碱相关杂质1，纯度在98%以上，结构经核磁
H-NMR(DMSO-
d
6
, 600MHz, δ: ppm)：10.31(s, 1H)，
及质谱确认；同时，结合盐酸小檗碱合成工艺，对
9.91(s, 1H)，9.07(d, 1H, J=7.2Hz)，8.57(s, 1H)，8.27(d,
该杂质产生的原因进行了分析研究。该杂质的合成，
1H, J=9.0Hz)，8.16(d, 1H, J=9.0Hz)，8.04(d, 1H,
为盐酸小檗碱原料药质量控制中的杂质对照品提供
J=7.2Hz)，7.65(s, 1H)，6.39(s, 1H) ，4.14(s, 3H) ，
13
了来源，极大地降低了购买对照品的成本，同时对
4.12(s, 3H)；C-NMR(DMSO-
d
6
, 600MHz, δ: ppm)：
第51卷第6期 姚广丰，等：盐酸小檗碱相关杂质的合成 765
改进盐酸小檗碱合成工艺、提升原料药质量具有指
导意义。
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Synthesis of Related Impurities of Berberine Hydrochloride
YAO Guang-feng, ZHANG Qi, ZHANG Nan, SUI Ling-ling, LIU Jia, LI Wei, HU Tie-jun
（Northeast Pharmaceutical Group Co., Ltd., Shenyang Liaoning 110027, China）
Abstract: Berberine hydrochloride is mainly used in the treatment of gastroenteritis, Shigellosis and other intestinal infections, with
minor side effects. In order to better control the quality of berberine hydrochloride, homopiperonylamine was used as the starting
material to obtain the related impurity 1 of berberine hydrochloride via Bischler-Napieralski reaction, dehydroaromatization reaction,
oxidation reaction, oximation reaction and ring-closing reaction, and its purity was over 98% and its structure was confirmed by
NMR and MS. At the same time, the causes and mechanisms of the impurities production were analyzed to provide guidance for
improving the quality of berberine hydrochloride．
Key words: Berberine hydrochloride; Related impurities; Synthesis
（上接第762页）
Research and Performance Evaluation of High-efficiency
Emulsion Paraffin Remover Prepared From Associated Light Oil
CAO Sheng-jiang
（Jiangsu Huayang Liquid Carbon Co., Ltd., Sinopec East China Petroleum Bureau, Taizhou Jiangsu 225300, China）
Abstract: Aiming at the problems of high wax content in crude oil and frequent wax blockage in wellbore in North Jiangsu oil field,
based on the analysis of physical properties of crude oil, a high-efficiency emulsion wax remover suitable for North Jiangsu oil field
was developed with light crude oil associated with a gas field in northern Jiangsu as solvent. The results showed that North Jiangsu
crude oil had the characteristics of wax content of 28.1%~39.45%, freezing point of 30~ 46℃ and wax precipitation point of nearly
50 ℃. With the mixed solution of associated light oil, mixed xylene and 100
#
solvent oil in the mass ratio of 2∶5∶3 as organic solvent,
and oil-soluble surfactant (Span80) and water-soluble surfactant (OP-10) in the mass ratio of 6∶4 as emulsifiers, a high-efficiency
emulsion paraffin remover suitable for oil wells in North Jiangsu oil field was prepared. The field practice showed that the application
effect of the emulsion paraffin remover was good.
Key words: Associated light oil; Paraffin remover; North Jiangsu oil field
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